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  • 通过依米立酮(IMIPRIDONES)进行的G卵白偶联受体

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  •   人体细胞正在其概况上有各类受体。G卵白偶联受体(“GPCR”)构成最大的跨膜受体卵白质家族之一。人类基因组有大约30000个基因,此中多达1000个编码GPCR。GPCR分为五类。第一类是有670种受体卵白的视紫红质受体家族或“A类GPCR”。视紫红质受体家族能够取各类配体包罗胺(α组)、肽(β组)、脂质样物质(γ组)、核苷酸和糖卵白(δ组)反映,并包含很多药物靶受体。第二类是排泄素受体家族,并具有肽类激素的连系布局域。该家族中的受体取体内稳态相关,并曾经成为药物开辟的主要靶标。第三类是粘着受体家族,特征正在于GPCR卵白水解位点(GPS)。靶向该GPCR家族的药物的开辟尚未发生,由于它们表示出各类N-结尾部门而且关于它们的配体知之甚少。第四类是谷氨酸受体家族,迄今已判定出22个GPCR。关于每种卵白质的性知之较少。最初一类是Frizzled/Taste2家族,它包罗10种以Wnt糖卵白做为配体的Frizzled受体、5种不需要配体的SMO(smoothened)受体、以及25种各类味道所需的Taste2受体。包罗GPCR的受体也基于内源配体的判定进行分类。受体取已知的内源性化合物连系或被分类为尚未判定出内源性配体的孤儿受体。GPCR存正在于普遍的组织和细胞类型中,而且取很多分歧的心理机制相关。它们被多种多样的配体激活,例如激素如促甲状腺激素(TSH)、促肾上腺皮质激素、胰高血糖素和血管加压素,胺如5-HT、乙酰胆碱(毒蕈碱AchR)和组胺,脂质如LPA和S1P,以及信号递质如氨基酸、Ca2+、核酸、肽和光。GPCR所阐扬感化的普遍分布和多样性证了然它们正在各类病理疾病中的主要性。现实上,GPCR涉及各类疾病,包罗支气管收缩、高血压、糖尿病、炎症、细胞灭亡、激素紊乱、癌症、神经传送和行为妨碍。因而,GPCR是药品开辟的主要范畴。目前认为大约360种GPCR可用于药物开辟。此中,46种曾经用于药物开辟。估量有大约150种孤儿GPCR(oGPCR)。正在药物开辟范畴中,细胞膜受体充任药物感化的选择性位点并担负所有药物靶标的50%;GPCR活性调制药物占最常用的前100种药物的30%(400亿美元,总药物市场的9%)。因而,GPCR正在新药开辟的最主要靶标之中。GPCR具有配合的布局特征。它们具有7个疏水跨膜布局域,各长20-30个氨基酸,通过各类长度的亲水氨基酸序列毗连。该受体具有细胞外N-端,而C-端位于细胞质中。GTP连系卵白(G卵白)充任介体,向细胞内效应物传送通过连系激素或其它刺激GPCR的化学配体而发生的信号。正在配体连系后,GPCR细胞内布局域履历构象变化以答应该受体取G卵白彼此感化,G卵白又激活细胞内信号递质,例如腺苷酸环化酶、磷脂酶C或离子通道。该系统发生信号级联,此中很多次级递质响应一种配体取GPCR的连系而起感化。细胞操纵这种机制来检测细胞外变化,并响该当变化做出恰当反映。总体上,内源性配体激活受体,伴跟着构象变化的发生,这答应受体和G卵白之间连系。比来对卵白质之间彼此感化的研究曾经,GPCR取各类卵白质例如含有GRK或SH2(Src同源2)布局域的卵白质、以及跟尾子Grb2以及G卵白连系,以参取信号转导。正在一般形态下,信号转导发生细胞活化或的最终成果。正在心理中,GPCR正在细胞膜中正在它们的无活性和活性形态之间存正在均衡。无活性受体不克不及取细胞信号转导路子一路阐扬生物响应。只要当它们正在布局上改变为其活性形式时,受体才经由信号转导路子(通过G卵白)表示出生物响应。该受体能够通过化合物如内源配体或药物而不变为活性形式。因而,功能研究例如克隆如许的基因家族以及判定其新配体具有取开辟新候选药物即siRNA、抗体、多肽、效应物、剂、冲动剂、拮抗剂不异的寄义。活生物体的发育、分化、稳态、对刺激的响应、细胞周期的节制以及衰老和凋亡次要是细胞内特定基因选择性表达的成果。取疾病相关的细胞机制也是如斯。出格是,病理现象例如肿瘤发生是由基因突变惹起的,基因突变最终导致基因表达的变化。ONC201(7-苄基-4-(2-甲基苄基)-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a]吡啶并[3,4-e]嘧啶-5(1H)-酮)是一类称为依米立酮(imipridone)的抗癌化合物的创始,其正处于多种晚期癌症的II期临床试验中。自从发觉ONC201为TRAIL基因的p53非依赖性物以来,临床前研究曾经确定ONC201对多种多样的肿瘤细胞但不是一般细胞具有抗增殖和促凋亡效应。ONC201的感化机制涉及参取PERK非依赖性激活整合应激响应,导致DR5的肿瘤上和谐双沉Akt/ERK失活,以及随后Foxo3a活化导亡配体TRAIL的上调。ONC201正在动物模子中不屡次就有口服活性,惹起持续的药效学感化,而且没有基因毒性。正在晚期性难治性实体肿瘤中的初次人类ONC201临床试验了它是优良耐受的。总之,包含ONC201及其化学雷同物的依米立酮家族代表新一类的医治剂。

      已发觉依米立酮选择性调制A类G卵白偶联受体(GPCR),例如D2样多巴胺受体亚家族,而且可用于医治需要如许调制的病症和妨碍,例如癌症、妨碍和细菌传染。别的,供给了判定患有这些病症的受试者能否可能对医治方案、例如依米立酮有响应的方式。此外,还供给了评估医治方案例如依米立酮的无效性、监测或供给患有这些病症的受试者的预后的方式。

      1.一种医治或防止需要选择性调制A类G卵白偶联受体(GPCR)或A类GPCR信号传导路子活性的受试者中的疾病、妨碍或病症的方式,其包罗:向需要如许医治的受试者包含医治无效量的式(10)化合物或其雷同物、或其药学上可接管的盐的药物组合物。

      【国外来华专利手艺】2016.01.29 US PCT/US2016/015817;2016.03.15 US 62/31.一种医治或防止需要选择性调制A类G卵白偶联受体(GPCR)或A类GPCR信号传导路子活性的受试者中的疾病、妨碍或病症的方式,其包罗:向需要如许医治的受试者包含医治无效量的式(10)化合物或其雷同物、或其药学上可接管的盐的药物组合物。2.按照要求2所述的方式,此中,所述疾病、妨碍或病症是表达A类GPCR的癌症。3.按照要求3所述的方式,此中,所述癌症选中枢神经系统肿瘤、脑肿瘤、外周神经系统肿瘤、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、神经内排泄肿瘤、胰腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、血液恶性肿瘤和淋巴系统肿瘤构成的组。4.按照要求3所述的方式,此中,所述癌症选脑膜瘤、室管膜瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤和扩散型内因性脑桥神经胶质瘤构成的组。5.按照要求2所述的方式,此中,所述病症是妨碍。6.按照要求16所述的方式,此中,所述妨碍选病、症、双相妨碍和沉度抑郁症构成的组。7.按照要求2所述的方式,此中,所述病症是传染。8.按照要求7所述的方式,此中,所述传染是细菌传染。9.按照要求8所述的方式,此中,所述细菌传染是革兰氏阳性细菌传染。10.按照要求8所述的方式,此中,所述细菌传染是革兰氏阳性细菌传染。11.按照要求8所述的方式,此中,所述细菌传染是选屎肠球菌(Enterococcusecium)、金葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)、鲍曼不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)、铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)和肠杆菌属(Enterobacter)构成的组中的细菌的传染。12.按照要求8所述的方式,此中,所述传染是葡萄球菌(Staphylococcus)传染。13.按照要求12所述的方式,此中,所述传染是金葡萄球菌(S.aureus)传染。14.按照要求13所述的方式,此中,所述金葡萄球菌传染是耐甲氧西林金葡萄球菌(MRSA)传染。15.按照要求7-14中任一项所述的方式,此中,所述化合物选ONC206、ONC212和ONC213构成的组。16.按照要求1所述的方式,此中,所述受试者是人类或家养宠物。17.按照要求1所述的方式,此中,所述化合物是ONC201。18.按照要求1所述的方式,此中,所述化合物选ONC206、ONC212、ONC213、ONC234和ONC236构成的组。19.按照要求1中任一项所述的方式,此中,所述GPCR选GPR132、GPR91、MTNR1A、CXCR7及其组合构成的组。20.按照要求19所述的方式,此中,所述化合物选ONC206、ONC212和ONC236构成的组。21.按照要求1所述的方式,此中,所述化合物选择性连系GPCR,其连系速度(kon)小于对照连系速度。22.按照要求21所述的方式,此中,所述对照连系速度是正在不异前提下ONC201对GPCR的连系速度或是1nM-1min-1或更低。23.按照要求1所述的方式,此中,所述化合物选择性连系GPCR,其半衰期小于对照半衰期。24.按照要求1所述的方式,此中,所述对照半衰期是正在不异前提下ONC201对GPCR的半衰期或是1分钟或更短。25.一种医治或防止需要选择性调制D2样多巴胺受体家族信号传导路子的D2样多巴胺受体家族的活性的受试者中的疾病、妨碍或病症的方式,其包罗:向需要如许医治的所述受试者包含医治无效量的式(10)化合物或其雷同物、或其药学上可接管的盐的药物组合物。26.按照要求25所述的方式,此中,所述多巴胺受体选自DRD2、DRD2S、DRD2L和DRD3。27.按照要求25所述的方式,此中,所述疾病、妨碍或病症是表达多巴胺受体的癌症。28.按照要求27所述的方式,此中,所述癌症选中枢神经系统肿瘤、脑肿瘤、外周神经系统肿瘤、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、神经内排泄肿瘤、胰腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、血液恶性肿瘤和淋巴系统肿瘤构成的组。29.按照要求27所述的方式,此中,所述癌症选脑膜瘤、室管膜瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤和扩散型内因性脑桥神经胶质瘤构成的组。30.按照要求25所述的方式,此中,所述病症是妨碍。31.按照要求30所述的方式,此中,所述妨碍选症、病、双相妨碍和沉度抑郁症构成的组。32.按照要求25所述的方式,此中,所述病症是传染。33.按照要求32所述的方式,此中,所述传染是细菌传染。34.按照要求33所述的方式,此中,所述细菌传染是革兰氏阳性细菌传染。35.按照要求33所述的方式,此中,所述细菌传染是革兰氏阳性细菌传染。36.按照要求33所述的方式,此中,所述细菌传染是选屎肠球菌、金葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌属构成的组中的细菌的传染。37.按照要求33所述的方式,此中,所述传染是葡萄球菌传染。38.按照要求36所述的方式,此中,所述金葡萄球菌传染是耐甲氧西林金葡萄球菌(MRSA)传染。39.按照要求25所述的方式,此中,所述受试者是人类或家养宠物。40.按照要求25所述的方式,此中,所述化合物选择性连系多巴胺受体,其连系速度(kon)小于对照连系速度。41.按照要求40所述的方式,此中,所述对照连系速度是正在不异前提下ONC201、螺哌隆、甲基螺哌隆或多潘立酮中的一者或多者对所述多巴胺受体的连系速度或是1nM-1min-1或更低。42.按照要求25中任一项所述的方式,此中,所述化合物选择性连系所述多巴胺受体,其半衰期小于对照半衰期。43.按照要求42所述的方式,此中,所述对照半衰期是正在不异前提下ONC201、螺哌隆、甲基螺哌隆或多潘立酮对所述多巴胺受体的半衰期或是1分钟。44.按照要求25所述的方式,此中,所述化合物调制野生型DRD2受体的多巴胺活性,但不调制具有选自L81、V91、E95、T165、A177、Y192、V196和I397的相对于SEQIDNO:1的氨基酸序列的一个或多个氨基酸突变的多巴胺受体的活性多巴胺活性。45.按照要求25所述的方式,此中,所述受体的活性是多巴胺的活性。46.一种筛选用于病症的潜正在医治剂的方式,其包罗:(i)使至多一种A类G卵白偶联受体(GPCR)取思疑是用于所述病症的医治剂的测试化合物接触;(ii)丈量所述测试化合物对所述GPCR的活性、连系亲和力、彼此感化或GPCR信号传导;以及(iii)将所述测试化合物的活性、连系亲和力或彼此感化取预定阈值进行比力,此中所述测试化合物相对于所述阈值的比力表白用于所述病症的医治剂。47.按照要求46所述的方式,此中,所述GPCR选GPR132、GPR91、MTNR1A、CXCR7及其组合构成的组。48.按照要求46所述的方式,此中,所述预定阈值是ONC201的活性、连系亲和力或彼此感化。49.按照要求46所述的方式,此中,所述预定阈值是ONC206、ONC212、ONC213、ONC234或ONC236的活性、连系亲和力或彼此感化。50.按照要求46所述的方式,此中,所述测试化合物是式(10)化合物或其雷同物。51.按照肆意要求46所述的方式,此中,所述活性、连系亲和力或彼此感化是取所述GPCR连系的连系速度或半衰期。52.一种筛选用于病症的潜正在医治剂的方式,其包罗:(i)使D2样多巴胺受体家族的至多一个取思疑是用于所述病症的医治剂的测试化合物接触;(ii)丈量所述测试化合物对所述多巴胺受体的活性、连系亲和力或彼此感化;和(iii)将所述测试化合物的活性、连系亲和力或彼此感化取预定阈值进行比力,此中所述测试化合物相对于所述阈值的比力表白用于所述病症的医治剂。53.按照要求52所述的方式,此中,所述多巴胺受体选自DRD2、DRD2S、DRD2L和DRD3。54.按照要求52所述的方式,此中,所述测试化合物是式(10)化合物或其雷同物。55.按照要求52所述的方式,此中,所述活性、连系亲和力或彼此感化是取所述多巴胺受体连系的连系速度或半衰期。56.按照要求52所述的方式,此中,步调(iii)包罗将取所述测试化合物接触的野生型DRD2受体的活性取多巴胺受体的活性进行比力,所述多巴胺受体具有选自L81、V91、E95、T165、A177、Y192、V196和I397的相对于SEQIDNO:1的氨基酸序列的一个或多个氨基酸突变。57.按照要求52所述的方式,此中,所述受体的活性是多巴胺的活性。58.按照要求52所述的方式,此中,所述病症选癌症、妨碍和传染构成的组。59.一种医治或防止癌症的方式,其包罗:向需要如许医治的人类受试者包含医治无效量的ONC206或其药学上可接管的盐的药物组合物,此中所述癌症是神经内排泄肿瘤或骨癌。60.一种医治或防止癌症的方式,其包罗:向需要如许医治的人类受试者包含医治无效量的ONC212或其药学上可接管的盐的药物组合物,此中所述癌症是制血癌症。61.按照要求60所述的方式,此中,所述制血系统癌症是选急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、骨髓增生非常分析征和骨髓增素性疾病构成的组中的急性白血病。62.一种判定患有病症的受试者能否可能对式(10)化合物或其雷同物有响应的方式,其包罗:(i)从所述受试者获得生物样品;(ii)丈量所述样品中至多一种多巴胺受体或A类G卵白偶联受体(GPCR)的表达程度;(iii)将正在所述样品中丈量的受体表达程度取预定尺度品的程度进行比力;和(iv)基于所述样品中丈量的所述表达程度取所述预定尺度品的程度,确定所述受试者能否可能对式(10)化合物或其雷同物有响应。63.按照要求62所述的方式,此中,所述丈量所述表达程度的步调包罗以下步调:(a)使所述样品取抗体或抗原连系片段接触,所述抗体或抗原连系片段性连系所述受体以构成所述抗体或抗原连系片段取所述受体的复合物;以及(b)丈量所述复合物的量。64.按照要求62所述的方式,此中,所述丈量所述表达程度的步调包罗以下步调:(a)使所述样品取寡核苷酸探针接触,所述寡核苷酸探针性连系编码所述受体的基因或mRNA以构成所述探针取所述受体的复合物;以及(b)丈量所述复合物的量。65.按照要求62所述的方式,此中,所述病症选癌症、妨碍和传染构成的组。66.一种判定患有病症的受试者能否可能对式(10)化合物或其雷同物有响应的方式,其包罗:(i)从所述受试者获得生物样品;(ii)丈量所述样品中至多一种多巴胺受体或A类G卵白偶联受体(GPCR)...

      【国外来华专利手艺】通过依米立酮(IMIPRIDONES)进行的G卵白偶联受体(GPCR)调制

      正在一个方面,本文供给了式(10)的化合物:此中R1和R2地选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷氧烷基、烷氧羰基、芳烷氧基、芳烷硫基和酰基基。正在一个实施体例中,当R1是CH2Ph时,R2不是CH2-(2-CH3-Ph)。正在一个实施体例中,R1是CH2Ph而且R2是CH2-(2-CH3-Ph)(即ONC201)。正在一个实施体例中,R1是CH2Ph而且R2是CH2-(2,4-二F-Ph)(即ONC206)。正在一个实施体例中,R1是CH2Ph而且R2是CH2-(4-CF3-Ph)(即ONC212)。正在一个实施体例中,R1是CH2Ph而且R2是CH2-(3,4-二F-Ph)(即ONC213)。正在一个实施体例中,R1是CH2(3,4-二-Cl-Ph而且R2是CH2-(4-CF3-Ph)(即ONC234)。正在一个实施体例中,R1是CH2-3-噻吩基而且R2是CH2-(4-CF3-Ph)(即ONC236)。另一方面,本文供给了医治或防止有需要的受试者的疾病、妨碍或病症的方式,其包罗:向需要这种医治的受试者包含医治无效量的式(10)化合物或其雷同物、或其药学上可接管的盐的药物组合物。正在一个实施体例中,该化合物选ONC201、ONC206、ONC212、ONC213、ONC234和ONC236构成的组。正在一个实施体例中,受试者患有或有风险患有癌症。正在一个实施体例中,癌症选自中枢神经系统肿瘤、脑肿瘤、外周神经系统肿瘤、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、神经内排泄肿瘤、尤文氏肉瘤、胰腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、血液恶性肿瘤、骨癌和淋巴系统肿瘤。正在一个实施体例中,癌症选自脑膜瘤、室管膜瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤或扩散型内因性脑桥神经胶质瘤。正在一个实施体例中,癌症选自急性白血病,所述急性白血病选自急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、骨髓增生非常分析征或骨髓增素性疾病。正在一个实施体例中,正在一个实施体例中,癌症具有组卵白H3突变(例如H3.3K27M突变)或表不雅缄默的未甲基化O(6)-甲基鸟嘌呤

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